吹响CRISPR体内编辑的号角，Editas完成首例患者给药丨医麦猛爆料

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2020年3月5日/医麦客新闻 eMedClub News/--今日，领先的CRISPR基因组编辑公司Editas Medicine和合作伙伴艾尔建(Allergan)宣布其CRISPR疗法AGN-151587 (EDIT-101)治疗Leber先天性黑蒙10(LCA10)患者的I/II期临床试验Brilliance在Oregon Health & Science University (OHSU) Casey Eye Institute完成了首例患者给药，该眼科研究所是世界公认的眼科学术中心。这项临床试验也是全球首个在体CRISPR基因编辑临床研究。

这项被称为Brilliance的I/II期临床试验于2019年7月25日宣布启动，计划招募18名LCA10患者，并在三个递增剂量水平、多达五个患者队列中测试，这些年龄从3岁到17岁的患者将接受单眼治疗，评估EDIT-101的安全性、耐受性和有效性。如果治疗耐受良好且成功，则患者可能有资格接受第二只眼睛的治疗。这项研究会在美国的四个站点正在进行患者招募，包括麻省眼耳医院，目前，更多的患者正在注册登记入组。

值得一提的是，Editas Medicine的创始人之一张锋教授及其团队，还于2月14日发布了使用基于CRISPR/Cas13的SHERLOCK技术检测新型冠状病毒的详细操作流程文档。文档中的测试表明，SHERLOCK技术检测新冠病毒异常灵敏，方法操作简单，仅需纯化的核酸分子样本，通过简单的三步，1个小时内即可完成检测。此外，张锋强调，由于他们无法获取新型冠状病毒患者样本，因此无法使用真实的患者样本来验证这一技术。同时，他们欢迎有新型冠状病毒肺炎（COVID-19）样本的研究人员联系，可以免费提供用于检测的试剂盒。

首个在体CRISPR基因编辑研究

AGN-151587(EDIT-101)本质上是装载有CRISPR/Cas9蛋白及两个sgRNA的AAV5病毒。通过视网膜下注射直接注射到患者感光细胞附近，将基因编辑系统递送到感光细胞中。当感光细胞表达基因编辑系统时，gRNA指导的基因编辑可以消除或逆转CEP290基因上致病的IVS26突变，从而改善感光细胞功能，为患者带来临床益处。适用于CEP290 (c.2991+1655A> G)内含子双等位基因突变的LCA10患者。

▲ AGN-151587(EDIT-101)作用原理（图片来源：Eiditas）

LCA是一组遗传性视网膜退行性疾病，由至少18个不同基因的突变引起。它是儿童遗传性失明最常见的原因，全球每10万名活产婴儿中就有2至3人患有先天性失明。LCA的症状出现在出生的最初几年，导致严重的视力丧失和潜在的失明。目前无任何上市疗法。这种疾病最常见的形式是LCA10，一种由CEP290基因突变引起的单基因性疾病，占全部LCA病例的约20%-30%。预计美国和欧洲有2,000至5,000名患者。

随着基因治疗相关技术的发展，LCA患者终于有了被治愈的希望。并且通过病毒载体递送的基因疗法已经证明在眼科疾病中是成功的。Spark Therapeutics的Luxturna治疗LCA的另一种亚型LCA2，由RPE65基因突变引起。

CRISPR的人体实验角逐一触即发

2020年，随着企业进入CRISPR基因编辑技术发展的新阶段，已经陆续迎来首批把CRISPR像药物一样植入体内的患者。这类基因编辑技术的发展可能会使更多疾病得到治疗，甚至治愈。Editas Medicine、CRISPR Therapeutics、Intellia Therapeutics作为CRISPR技术领域三大上市公司，其中Editas和CRISPR公司的候选产品已分别完成了患者给药，2020年将展开一场激烈的人体临床试验角逐。

在体内递送这一领域，除了Editas Medicine，还有Intellia Therapeutics尝试利用CRISPR技术治疗甲状腺素运载蛋白淀粉样变性(ATTR)，这是一种罕见且可能危及生命的肝脏疾病。该公司计划在2020年年中提交其体内候选药物NTLA-2001的IND申请，用于ATTR，并预计在2020下半年进行第一批患者给药。

Intellia拥有诺华专有的脂质纳米粒子（LNP）递送技术，并将其作为体内基因编辑的递送载体，NTLA-2001便是基于LNP递送技术将CRISPR/Cas9组合递送到肝脏，实现对肝细胞内的突变甲状腺素运载蛋白（TTR）基因特定DNA实施敲除编辑。Intellia完成了一项为期12个月的LNP制剂持久性研究，证明了LNP技术是一种同样强大而有效的CRISPR/Cas9传递方法，并具有良好安全性和耐受性。LNP几乎是迄今为止所报告的CRISPR/Cas9成分最有效的系统性递送技术，而NTLA-2001也预计将是第一个进入临床的全身给药的在体CRISPR/Cas9疗法。

CRISPR Therapeutics公司则采取了一种非常不同的策略，他们针对已知的疾病（如β-地中海贫血和镰状细胞病）在体外进行编辑，是第一家将基因编辑技术用于人类的生物制药公司。

其领先的候选产品CTX001是基于和Vertex公司之间的共同开发和商业化协议开发的，CTX001是一种实验性的、自体的、CRISPR基因编辑的造血干细胞疗法，目前正在在欧洲和美国对患有输血依赖性β地中海贫血(TDT)或严重镰状细胞病（SCD）的患者进行1/2期临床试验，正在欧洲进行的1/2期临床试验是首个由制药公司发起的CRISPR临床试验，并且是欧盟批准的首个。

2019年2月，第一名TDT患者在德国的1/2期临床研究中接受了CTX001治疗，这标志着该公司首次在临床试验中使用CRISPR/Cas9疗法。1/2期开放标签试验的目的是评估单剂量CTX001对18至35岁、非β0/β0亚型TDT患者的安全性和有效性。2019年4月16日，美国FDA授予CTX001快速通道指定，用于治疗输血依赖性β地中海贫血(TDT)。

对于CTX001治疗镰状细胞病(SCD)，2019年1月，美国FDA授予其针对SCD的快速通道指定。7月，第一名美国镰状细胞病(SCD)患者接受了CTX001的治疗。这是美国首次将CRISPR疗法用于治疗遗传性疾病，成为CRISPR治疗史上的另一里程碑。

此外，欧洲药品管理局(EMA)等多个国家的监管机构已经批准了CTX001用于TDT和SCD的临床试验申请。2019年11月，该公司公布了目前两名接受CTX001治疗的患者积极的安全性和有效性数据，这些患者的成功帮助该公司在后续普通股发行中筹集了逾2.7亿美元。

除了企业，另外不得不提的是，美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的研究团队也在2019年4月开启了应用基于CRISPR技术改造过的T细胞疗法（NYCE T细胞疗法）治疗癌症（多发性骨髓瘤和肉瘤）的人体临床试验，并于2019年11月6日在美国血液学学会（ASH）会议公布了一份研究摘要，这也是该研究第一个临床试验的早期数据。Carl June博士还将CRISPR技术应用于CAR-T细胞。

2020年2月6日，美国宾夕法尼亚大学Edward A. Stadtmauer等人在Science 在线发表的NYCE T细胞在人类I期临床试验的结果显示，多重CRISPR/Cas9编辑工程改造的T细胞在难治性癌症患者中的安全性和可行性。该研究数据涉及的3名参与者，2名患有难治性晚期骨髓瘤（多发性骨髓瘤），1名患者患有难治性转移性肉瘤，且对之前的多种治疗无有效反应。据悉，Stadtmauer团队将陆续在18名癌症患者身上进行试验，预计将会持续到2022年。

而在国内，早在2017年，四川大学华西医院肿瘤学家卢铀教授研究小组率先开展的全球首例CRISPR/Cas9临床研究，利用该技术敲除了来自肺癌患者T细胞的PD-1。目前，国内多家医院机构也利用PD-1敲除的T细胞（基于CRISPR/Cas9技术）治疗前列腺癌、膀胱癌和肾细胞癌等的试验也在启动中。

明星科学家的加持

CRISPR/Cas9在2012年被发现，通常简称为CRISPR，它使科学家能够在特定的点对DNA进行精确的改变，并可能改变遗传疾病的治疗。大多数科学家担心编辑遗传基因的伦理问题，但许多人依然对通过编辑只影响患者的基因治愈疾病的机会而感到兴奋。

尽管在过去10年里，围绕CRISPR技术出现了一场持久的专利纠纷，但Editas当初是由专利战的双方——加州大学伯克利分校(University of California Berkley)的Jennifer Doudna和麻省理工学院(MIT)的张锋共同创建的。他们与哈佛大学的George Church一起，明确地为CRISPR在体内的应用打造了这家公司。

除了张锋、Jennifer Doudna和George Church之外，Editas Medicine公司的创始人团队还有David Liu（刘如谦）和J. Keith Joung，华人学者David Liu（刘如谦）也是CRISPR技术领域的领导者，率先开发了基于CRISPR技术的单碱基编辑；J. Keith Joung也是第一代基因编辑工具锌指核酸酶（ZFN ）编辑技术的领导者。

Editas Medicine下一个上线的项目是EDIT-301，一种基于CRISPR技术治疗镰状细胞病和β-地中海贫血的工程细胞药物，目前正处于启动IND阶段。该公司还在2019年12月11日和一种新型聚合物纳米颗粒技术平台的开发者GenEdit公司签署了一项全球独家许可和合作协议，该平台用于基因疗法的非病毒和非脂质传递。GenEdit开发了一套基于CRISPR技术的综合递送系统，包括基因敲除和基因修复疗法，使递送更安全，效率更高。

此次EDIT-101的人体给药是CRISPR基因编辑技术发展的一次里程碑。去年，第一次试验使用了CRISPR来编辑血液细胞，这些细胞被提取出来，然后再回到人体。但此次，它被注射到患者体内进行实时编辑，为更多种类细胞的基因编辑开辟道路。目前只有另一家公司Sangamo Therapeutics在体内进行基因编辑，它使用更老的锌指蛋白酶(ZFN)技术治疗代谢疾病。

我们期待这项临床试验的顺利进行，早日造福更多的患者！

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参考出处：

1.https://www.biospace.com/article/releases/allergan-and-editas-medicine-announce-dosing-of-first-patient-in-landmark-phase-1-2-clinical-trial-of-crispr-medicine-agn-151587-edit-101-for-the-treatment-of-lca10/

2.https://www.biospace.com/article/allergan-and-editas-dose-1st-patient-in-crispr-trial/

3.https://endpts.com/tackling-inherited-blindness-editas-and-allergan-use-crispr-for-the-first-time-in-the-human-body/

4.文中各公司官网

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